阿斯利康(AZN.US)乳腺癌藥物Etcamah三期臨床試驗受挫 或致數十億美元銷售額蒙陰

智通財經APP獲悉，阿斯利康(AZN.US)上週五宣布，其口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)Etcamah(camizestrant)聯合帕博西尼用於一線治療ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的SERENA-4三期試驗未達到主要終點，患者無進展生存期(PFS)雖有數值改善，但未達到統計學顯著性。

Bloomberg Intelligence分析師John Murphy表示，阿斯利康此次乳腺癌藥物試驗受挫可能使2035年的銷售額減少26億至38億美元。RBC Capital Markets分析師Trung Huynh此前估計，該乳腺癌藥物的潛在收入約為10億美元。

儘管如此，在羅氏控股的競品實驗性藥物giredestrant在類似情況下未能顯示出獲益之後，市場對這一適應症成功的預期本就不高。對 Etcamah而言，更大的考驗將來自針對更大得多的患者群體正在進行的幾項研究的結果。而部分分析師並未將這一適應症的銷售額計入其預測。

據悉，傳統SERD氟維司群(fulvestrant)只能肌肉注射，患者依從性差。口服SERD每天一片，理論上能取代芳香化酶抑制劑(AI)成為一線標準內分泌療法，市場空間巨大。但現實是，在一線全人群中，口服SERD聯合CDK4/6抑制劑始終沒能跑贏AI聯合CDK4/6抑制劑。阿斯利康的Etcamah沒做到，羅氏的giredestrant也沒做到。

問題出在哪？可能是AI本身已經足夠好，在ER陽性、HER2陰性一線人群中，PFS已經能做到28個月以上，口服SERD想要在這個基礎上再顯著延長，難度很大。也可能是口服SERD的ER降解效率還不夠，無法在全人群中體現出差異化優勢。但口服SERD並非全無機會，關鍵在於人群選擇——ESR1突變患者。

ESR1突變是ER陽性乳腺癌內分泌治療耐藥的重要機制。約30-40%的患者在AI治療過程中會出現ESR1突變，突變後的ER在低雌激素環境下仍能持續激活，驅動腫瘤生長。Etcamah的SERENA-6試驗，就是針對這個人群。315例患者，每2-3個月通過血液ctDNA檢測ESR1突變，一旦檢出就隨機切換到Etcamah + CDK4/6抑制劑或繼續AI + CDK4/6抑制劑。

結果很硬：PFS 16.0 vs 9.2個月，HR 0.44，疾病進展或死亡風險降低56%。PFS2也顯著改善(25.7 vs 19.1個月，HR 0.63，p=0.00373)。基於這個數據，FDA在9月8日加速批准Etcamah聯合CDK4/6抑制劑，用於AI+CDK4/6治療期間出現ESR1突變的HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌。歐盟、日本等多個國家也已批准。

阿斯利康腫瘤血液學研發執行副總裁Susan Galbraith在SERENA-4失利後的表態很明確：「雖然對SERENA-4的結果感到遺憾，但這進一步明確了我們的重點——基於SERENA-6最大化讓患者獲益，並強化了一線治療中進行ESR1基因檢測的重要性。」

SERENA-4失利，並不意味著Etcamah的故事結束了。阿斯利康真正押注的是早期乳腺癌輔助治療。CAMBRIA-1和CAMBRIA-2兩項III期試驗，計劃在輔助治療設定中招募約10000名中高復發風險患者，評估Etcamah作為單藥、聯合CDK4/6抑制劑以及在CDK4/6抑制劑治療後的療效。CAMBRIA-1比較Etcamah延長輔助治療5年 vs 標準內分泌治療，中高復發風險。CAMBRIA-2比較upfront輔助Etcamah 7年 vs 標準內分泌治療，中高/高復發風險。兩項試驗合計約10000例，是目前口服SERD在早期乳腺癌中最大規模的開發計劃。

阿斯利康的邏輯是，晚期一線全人群打不贏AI，但早期輔助治療中，口服SERD的完全ER拮抗和降解特性可能比AI更徹底，尤其是在高復發風險人群中。如果CAMBRIA陽性，Etcamah的市場空間將遠大於晚期ESR1突變人群——這也是阿斯利康對Etcamah 50億美元峰值銷售額預期的核心支撐。但CAMBRIA的數據讀出要到2027年以後。在那之前，Etcamah只能靠ESR1突變這個精準適應症慢慢放量。