AstraZeneca (AZN.US) enfrenta dificuldades em ensaio clínico de fase III do medicamento Etcamah para câncer de mama, podendo impactar bilhões em vendas

Segundo informações do aplicativo de notícias financeiras Zhihu Financeiro, a AstraZeneca (AZN.US) anunciou na última sexta-feira que o ensaio clínico de fase III SERENA-4, que avalia o uso de Etcamah (camizestrant), um degradador seletivo oral do receptor de estrogênio (SERD), em combinação com palbociclib como primeira linha de tratamento para câncer de mama avançado positivo para ER e negativo para HER2, não atingiu o desfecho primário. Apesar de uma melhora numérica na sobrevida livre de progressão (PFS), esta não alcançou significância estatística.

O analista John Murphy, da Bloomberg Intelligence, afirmou que o revés no teste do medicamento para câncer de mama da AstraZeneca pode reduzir as vendas previstas para 2035 entre 2,6 e 3,8 bilhões de dólares. Trung Huynh, analista do RBC Capital Markets, havia estimado anteriormente que a receita potencial desse medicamento para câncer de mama estaria em torno de 1 bilhão de dólares.

Apesar disso, as expectativas de sucesso para essa indicação já eram baixas no mercado, especialmente depois que o medicamento experimental concorrente da Roche, o giredestrant, também não conseguiu mostrar benefícios em circunstâncias semelhantes. Para o Etcamah, o maior desafio virá dos resultados de vários estudos em andamento que envolvem uma população de pacientes muito maior. Parte dos analistas sequer considerava a receita dessa indicação em suas previsões.

Sabe-se que o SERD tradicional, fulvestrant, somente pode ser administrado por injeção intramuscular, o que resulta em baixa adesão dos pacientes. O SERD oral, administrado uma vez ao dia, teoricamente poderia substituir os inibidores de aromatase (IA) como padrão ouro de terapia endócrina de primeira linha, tornando-se um mercado potencialmente vasto. No entanto, a realidade mostra que, na população de primeira linha, a combinação de SERD oral com inibidores de CDK4/6 nunca conseguiu superar a combinação de IA com CDK4/6. Nem a AstraZeneca com o Etcamah, nem a Roche com o giredestrant, conseguiram esse feito.

Onde está o problema? Pode ser que o próprio IA já seja suficientemente bom, alcançando PFS acima de 28 meses nos pacientes de primeira linha com ER positivo e HER2 negativo, tornando muito difícil para o SERD oral estender significativamente esse tempo. Ou pode ser que a eficiência de degradação do ER pelos SERDs orais ainda não seja suficiente para demonstrar uma vantagem diferenciada em toda a população de pacientes. Entretanto, os SERDs orais ainda têm oportunidades, e o segredo está na seleção da população — os pacientes com mutação ESR1.

A mutação ESR1 é um dos principais mecanismos de resistência à terapia endócrina em câncer de mama com ER positivo. Cerca de 30-40% dos pacientes tratados com IA desenvolvem mutação ESR1, permitindo que o ER mutado permaneça ativado em ambientes de baixos níveis de estrogênio e continue impulsionando o crescimento tumoral. O estudo SERENA-6 do Etcamah é direcionado a essa população. Envolvendo 315 pacientes, o estudo monitora mutações ESR1 via ctDNA sanguíneo a cada 2-3 meses, e assim que a mutação é detectada, o tratamento é randomizado para Etcamah + inibidor de CDK4/6 ou para continuar com IA + inibidor de CDK4/6.

Os resultados foram robustos: PFS de 16,0 vs 9,2 meses, HR de 0,44, uma redução de 56% no risco de progressão da doença ou morte. O PFS2 também apresentou melhora significativa (25,7 vs 19,1 meses, HR 0,63, p=0,00373). Com base nesses dados, a FDA concedeu aprovação acelerada em 8 de setembro para o uso combinado de Etcamah com CDK4/6 em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático positivo para HR e negativo para HER2, que apresentaram mutação ESR1 durante o tratamento com IA + CDK4/6. União Europeia, Japão e vários outros países também já aprovaram o uso.

Susan Galbraith, vice-presidente executiva de P&D de Oncologia e Hematologia da AstraZeneca, foi clara após o resultado negativo do SERENA-4: “Apesar do desapontamento com os resultados do SERENA-4, isso reforça nosso foco — maximizar os benefícios aos pacientes com base nos resultados do SERENA-6 e reforçar a importância da genotipagem de ESR1 no tratamento de primeira linha.”

O insucesso do SERENA-4 não significa o fim da trajetória do Etcamah. O verdadeiro foco da AstraZeneca está na terapia adjuvante para câncer de mama em estágios iniciais. Os estudos de fase III CAMBRIA-1 e CAMBRIA-2 planejam recrutar cerca de 10.000 pacientes de médio a alto risco para avaliar a eficácia do Etcamah como monoterapia, em combinação com inibidores de CDK4/6, e em pacientes que já receberam esse tipo de inibidor. O CAMBRIA-1 compara a extensão da terapia adjuvante com Etcamah por 5 anos versus a terapia endócrina padrão, para risco médio/alto de recidiva. O CAMBRIA-2 compara a terapia adjuvante upfront com Etcamah por 7 anos versus terapia endócrina padrão, para riscos médio/alto e alto de recidiva. No total, os dois estudos englobam cerca de 10.000 pacientes, representando o maior programa de desenvolvimento de SERD oral em câncer de mama inicial até o momento.

A lógica da AstraZeneca é que, mesmo sem superar o IA na primeira linha em toda a população, na terapia adjuvante precoce as características de antagonismo e degradação total do ER dos SERDs orais podem exceder as dos IA, principalmente em pacientes de alto risco de recidiva. Caso os resultados do CAMBRIA sejam positivos, o espaço de mercado do Etcamah será muito superior ao da população avançada com mutação ESR1 — e esse é o apoio principal para a expectativa de pico de vendas de 5 bilhões de dólares da AstraZeneca para o Etcamah. Entretanto, os dados do CAMBRIA só serão conhecidos após 2027. Até lá, o Etcamah dependerá da indicação precisa para mutação ESR1 para ampliar lentamente seu volume de vendas.