La persona que cosecha el "rey del cáncer"

El 26 de agosto, la FDA aprobó el RMC-6236 de Revolution Medicines, nombre comercial RASONQUE, nombre genérico daraxonrasib. El precio de las acciones inmediatamente alcanzó un máximo histórico, con una capitalización bursátil de aproximadamente 44.500 millones de dólares.

Hace un año, el valor de mercado de esta empresa era de alrededor de 8.000 millones de dólares.

Un incremento de 36.500 millones en un año.

Revolution no fue la pionera en el campo de RAS. El primer inhibidor de KRAS aprobado a nivel mundial fue sotorasib de Amgen, en mayo de 2021; el segundo fue adagrasib de Mirati, en diciembre de 2022. Cuando estas dos compañías validaban en NSCLC la premisa de que “RAS es farmacológicamente tratable”, Revolution aún era una biotech de tamaño mediano que trabajaba con química de productos naturales, y tenía proyectos de SHP2 y mTOR, mientras su pipeline de RAS(ON) apenas comenzaba.

Según el orden de aprobación, es el tercero en conseguir el “fruto” de RAS. Sin embargo, el mercado le otorga un precio más de cien veces mayor al de las ventas anuales del innovador fármaco de Amgen.

Sanofi puso fin a su colaboración en SHP2 en junio de 2023, y el foco de I+D ya estaba claramente posicionado, con la línea RAS(ON) representando más del 90% de su valoración. Estos 44.500 millones básicamente compran una sola cosa: su éxito en RAS.

¿Cómo puede un recién llegado quedarse con el premio mayor?

El fruto más dulce siempre estuvo colgando

Para responder a esto, primero hay que entender el terreno del target RAS.

El espectro de mutaciones de KRAS se asemeja a un disco, con diferentes marcas en el borde: G12C, G12D, G12V, G12R, G13D, Q61H. Amgen y Mirati, con dos fármacos covalentes, acertaron justo en G12C.

Eligieron bien el fruto. En el cáncer de pulmón no microcítico asociado al tabaquismo, G12C es la principal mutación diana, representando aproximadamente el 8,38%; CodeBreaK 100 de Amgen mostró una tasa de respuesta objetiva del 36%, y KRYSTAL-1 de Mirati, del 43%. Así se rompió la maldición de 30 años del “target imposible”.

Pero si cambiamos la mirada del cáncer de pulmón al de páncreas, la imagen cambia de inmediato.

El cáncer de páncreas es el tumor más dependiente de RAS: más del 90% de los casos presentan mutaciones en KRAS. Pero la mutación principal no es G12C sino G12D (aprox. 35%-42%), seguida de G12V (20%-32%) y G12R (14%-17%). G12C solo representa el 1%-2% en cáncer de páncreas.

Aquí está el desajuste: Amgen y Mirati demostraron la eficacia del targeting, pero solo apuntaron al borde del disco; los frutos más grandes y dulces, G12D, G12V, G12R, permanecían fuera de alcance en el centro.

Este vacío tiene una razón, y es un obstáculo químico duro.

La mutación G12C se puede abordar porque ofrece dos oportunidades: la glicina mutada se convierte en cisteína, lo que añade un grupo tiol altamente nucleofílico que permite el enlace covalente; además, bajo la conformación GDP (“OFF”), existe un pocket switch II. ¿Y G12D? El grupo carboxilo del aspartato es poco nucleofílico, un grupo covalente tradicional no puede unirse; además, en la conformación GTP (“ON”) la región switch sufre cambios que colapsan el pocket.

Así surgió una situación absurda: se demostró que RAS es tratable, pero seguimos indefensos ante el cáncer más mortal asociado a RAS. El cáncer de páncreas sigue siendo el “rey de los cánceres”, con una supervivencia mediana de poco más de un año para todos los estadíos. En 40 años, innumerables laboratorios han fallado aquí; el “rey de los cánceres” nunca había sido realmente cosechado.

La relación target-efecto ya estaba verificada; el fruto más dulce seguía en el árbol. Ese precisamente era el lugar reservado para los que llegan después.

Lo más difícil es el “¿cómo se logra?”

En el desarrollo de nuevos medicamentos hay dos tipos de riesgos, muchas veces confundidos aunque son completamente diferentes.

El primero es el riesgo target-eficacia: ¿inhibir este target realmente reduce el tumor?

Es una apuesta de vida o muerte; si falla, toda la línea de investigación queda invalidada y miles de millones se pierden. Amgen y Mirati respondieron esta pregunta para toda la industria: sí. Asumieron el mayor riesgo en RAS y ganaron su lugar en la historia.

El segundo es el riesgo de ejecución: el target ya está validado, pero ¿cómo desarrollar un fármaco para inhibirlo?

En el caso de RAS, estos dos riesgos se separan. Hacia 2021, Amgen ya había despejado el primero; pero la dificultad del segundo, justo por G12D y el targeting pan-RAS, alcanzaba su punto máximo.

La razón es simple.

El camino del éxito con G12C fue “buscar un asa covalente específica de la mutación”, pero ese asa no existe en G12D y otros targets RAS. La superficie de RAS(ON) es lisa como una pared: el GTP se une con una afinidad femtomolar, y su concentración intracelular es altísima, lo que hace impráctica la competencia; tampoco hay residuos modificables como en G12C. El enfoque convencional de “encontrar el pocket, meter una molécula” no funciona aquí.

Así que la verdadera pregunta no es si hacer o no RAS, sino “además del camino recorrido con G12C, ¿qué otro existe?”

Revolution respondió con un salto conceptual: no buscar el pocket en RAS, sino traer otra proteína para, juntos, crear el pocket.

Los que crean el pocket

Este enfoque se llama: inhibidor de triple complejo (tri-complex inhibitor, TCI), también conocido como inhibidor “pegamento molecular” de RAS, o inhibidor RAS(ON).

Se ensambla en dos pasos, ambos medibles. En el caso de daraxonrasib: primero, el fármaco se une a la proteína chaperona celular ciclofilina A (CypA), con una constante de disociación de 55,3 nM; luego, modula la superficie de CypA, generando una “nueva interfaz” que antes no existía; este complejo binario luego reconoce a RAS en estado GTP, con afinidades de 131 nM para G12D, 364 nM para G12V, 154 nM para la tipo salvaje.

Tras los tres pasos, el volumen de CypA bloquea físicamente la superficie de unión de efectores de RAS. Ni RAF, ni PI3K, ni RALGDS pueden adherirse, apagando la señal.

La biología estructural explica su espectro: el complejo CypA, fármaco y RAS deja un canal libre a lo largo del eje Q61-G12-G13, justo para acomodar los diferentes residuos mutados en esos puntos críticos; el fármaco solo contacta la región conserved de unión a efectores, lejos de las diferencias de secuencia entre KRAS/NRAS/HRAS. Así, una sola molécula aborda múltiples mutaciones y tres subtipos.

La parte más difícil está en zoldonrasib (RMC-9805): ¿cómo enlazar covalentemente ese aspartato poco reactivo? La solución: usar el triple complejo para llevar CypA a RAS(ON) y posicionar el grupo aziridina junto a Asp12, de modo que la nueva interfaz “catalice” la formación del enlace. El índice de modificación supera el 95%, con una constante de 89,9 M⁻¹s⁻¹; en KRAS wild-type, la modificación es menor al 1%.

No es que el aspartato sea más reactivo, sino que el triple complejo crea su microambiente reactivo exclusivo.

El comienzo de esta ruta fue humilde. El primer compuesto tenía afinidad a CypA de apenas 897 nM, con afinidad a RAS en rango submicromolar, y una IC50 de 4.400 nM para bloquear RAS-BRAF, prácticamente inactivo. Su único mérito fue confirmar que el principio funcionaba.

¿Qué hay entre esos 4.400 nM y el fármaco aprobado? Iteración SAR guiada por estructura, remodelación del esqueleto macro-cíclico y hacer “tragables” moléculas por fuera de la regla de cinco. Pero el mayor salto es pasar de “sin solución” a “solución”.

Cuando la respuesta está a la vista

El enfoque de “usar CypA para crear un pocket” fue publicado abiertamente (dos Nature en 2024, Science para zoldonrasib en 2025) y las estructuras cristalinas depositadas en PDB; a partir de ahí, la ingeniería es más estandarizable: diseñar macro-ciclos, sintetizar, hacer ensayos TR-FRET, resolver la estructura co-cristalina, optimizar PK y avanzar en clínica.

El camino es difícil, pero abordable; con dinero, aún más.

Por eso brotaron los competidores.

ERAS-0015 (oral, pan-RAS molecular glue) y ERAS-4001 de Erasca, con una sola ronda de financiación de casi 260 millones de dólares; JAB-23E73 de Jacobio; BPI-572270 (pan-RAS molecular glue no-degradante) de Betta; AN9025 de Arnault; AMG 410 de Amgen; y Bayer adquiriendo Kumquat por 1.300 millones. El mismo mecanismo y paradigma “molecular glue+CypA” se repiten en una docena de empresas, cada una con su propio lenguaje químico.

Solo hay un inventor de la respuesta; los que copian pueden ser decenas. La ventana de tiempo ganada por Revolution se está cerrando rápidamente.

No está indefenso. Las patentes sobre el triple complejo, la combinación de doble terapia RAS(ON), y una red de cinco ensayos de fase III constituyen un foso real. Pero la patente cubre el compuesto, no la idea.

La trampa del pionero: la lápida de los 600 millones

La lección más dura la da la historia.

Cuenta de los primeros fármacos KRAS: sotorasib vendió mundialmente entre 360 y 400 millones en 2025; adagrasib unos 205 millones. Juntos, dos medicamentos revolucionarios generaron solo 600 millones al año.

En la industria circula un dicho mordaz: “KRAS representa el 25% de todos los cánceres humanos, pero solo genera menos del 1% de los ingresos de oncofármacos”.

Amgen fue el FIC, rompió una maldición de 40 años, quedó en los manuales; pero no cosechó el beneficio comercial. Quien demuestra la posibilidad no suele ser quien termina recogiendo la recompensa.

Hoy Revolution está en la misma posición. La capitalización de 44.500 millones se contrapone a unas ventas previstas para 2026 de apenas 100 a 150 millones. Posee una promesa gigante, no dinero en efectivo.

El libreto de los retadores ya está escrito. Entre los inhibidores pan-KRAS que dejan afuera HRAS y NRAS, Jacobio con JAB-23E73 mostró un “mejorado” estándar: ORR del 38,5% en pacientes con cáncer de páncreas en segunda línea, eficacia similar al pionero; eventos adversos graves solo del 14%, rash 14%, estomatitis solo 1,2% y ninguno grave. Comparado con el rash sistémico, estomatitis, diarrea e incluso alerta de ILD de daraxonrasib, la diferencia en seguridad es clara. En diciembre de 2025, AstraZeneca adquirió los derechos globales fuera de China por un anticipo de 100 millones y hasta 1.915 millones en milestones, estableciendo un récord para licencias chinas de pequeños oncológicos.

Algunos analistas ya lo advirtieron: los efectos secundarios de daraxonrasib abren espacio a la competencia. Eficacia similar y mejor seguridad: la receta clásica de disrupción en la historia de la medicina.

Tres puertas clave

¿Se podrá cobrar la promesa? Hay tres puertas clave.

Primera: replicar en primera línea lo logrado en segunda. RASolute 302 elevó la supervivencia global mediana de 6,7 a 13,2 meses (HR=0,40, reduce un 60% el riesgo de muerte), cifras jamás vistas en cáncer de páncreas. Pero RASolute 303 (primera línea) recién comenzó, y encima expande la población a RAS wild-type. Si la terapia estándar se adelanta, daraxonrasib debe demostrar beneficio acumulativo, no solo ser alternativa para los que no toleran quimio.

Segunda: cumplir en NSCLC y CRC. El valor de la empresa se basa solo en la aprobación para cáncer de páncreas; los resultados y aprobaciones en NSCLC y CRC aún son inciertos.

Tercera: cobertura y acceso. El costo mensual es de 39.800 dólares, anualizado unos 478.000 (unos 322 millones de pesos argentinos). Los asegurados privados pueden pagar cero de bolsillo, pero la mayoría de pacientes de cáncer de páncreas son mayores y Medicare Parte D cubrirá la mayor parte. La actitud de los pagadores determinará la velocidad de venta.

Otro asunto: el 10 de agosto de 2026, Revolution concedió los derechos exclusivos de cuatro inhibidores RAS(ON) en China, Sudeste Asiático, Nueva Zelanda y otros mercados que suman 2.000 millones de habitantes a BeiGene, a cambio de que esta financie y lidere un fase III global. Una alianza por necesidad, confesando que una sola biotech no puede cubrir el mercado mundial RAS en solitario.

Ese enero, MSD ofreció 28.000-32.000 millones y fue rechazado. Tres meses después, salió el dato de RASolute 302 y las acciones subieron de 79,65 a 207,68 dólares.

De haberse vendido en 30.000 millones, los actuales 44.500 no importarían para los accionistas. Es el mayor acierto estratégico de RAS en la última década, pero costó carísimo en autoestima.

El verdadero bien escaso

Volviendo a la cuestión inicial: ¿por qué los que llegan después pueden quedarse con el mayor fruto de RAS?

No fue el primero, sino el más difícil.

Amgen y Mirati demostraron que RAS se puede inhibir, pero lo hicieron en el borde más accesible del disco. El cáncer de páncreas, el más dependiente de RAS, con peor pronóstico y mayor necesidad insatisfecha, con sus mutaciones G12D, G12V y otras pan-RAS, exigía un salto de paradigma: de buscar el pocket a crearlo.

Lo más escaso en I+D farmacéutico no es la fuerza para recorrer caminos viejos, sino el instante de visión que marca un rumbo cuando aún no lo hay. Sintetizar análogos, validar biología, avanzar en clínica son complicados, pero divisibles, subcontratables y, con capital, acelerables. Pero “usar CypA para crear una interfaz inédita” es una idea que valía cero antes de pensarse y, una vez nacida, vale 44.500 millones.

Pero la historia aún no terminó.

Amgen probó que RAS es inhibible y ganó la historia; Revolution que puede ser dominado y ganó la promesa. Pero ni la historia ni la promesa son efectivo. La primera generación de KRAS logró apenas 600 millones anuales tras 5 años, la lápida sigue allí en la pista, recordando a todos: el pionero demuestra posibilidad, el siguiente captura el mercado; pero si no superas al pionero, te conviertes en otro pionero más.

El fruto pan-RAS colgó cuarenta años y por fin alguien lo alcanzó. Si será dulce dependerá de que el camino de segunda a primera línea, y de cáncer de páncreas a pulmón y colon, se transforme en autopista real.

Porque, al final, el mayor premio nunca es para el primero en trepar el árbol, sino para el que baja el fruto y logra que todos puedan comerlo.