收割「癌王」的人

8月26日，FDA批准了Revolution Medicines的RMC-6236，商品名RASONQUE，通用名daraxonrasib。股價隨即衝上歷史高位，市值約445億美元。

一年前，這家公司的市值只有約80億美元。

一年間，增加了365億美元。

Revolution並非RAS領域的首創者。全球第一個獲批的KRAS抑制劑是安進的sotorasib，2021年5月；第二個是Mirati的adagrasib，2022年12月。當這兩家在NSCLC裡驗證「RAS可成藥」這一命題時，Revolution還是一家靠天然產物化學起家的中型biotech，手中持有SHP2和mTOR項目，RAS(ON)管線剛起步。

按獲批順序排，它是第三個摘下RAS這顆果實的人。市場給它的定價，卻是安進那款開創性藥物年銷售額的一百多倍。

賽諾菲2023年6月就終止了與它的SHP2合作，研發重心早已收斂，如今RAS(ON)管線承載了它九成以上的估值。這445億美元，買的幾乎只有一件事：它在RAS上的成功。

一個後來者，憑什麼拿走最大的果實？

最甜的那顆果子一直懸著

要回答這個問題，得先看清RAS這個標的的地形。

KRAS的突變譜像一個圓盤，邊緣刻著不同的刻度：G12C、G12D、G12V、G12R、G13D、Q61H。安進和Mirati用兩款共價藥物，點中了G12C這一個。

這顆果子選得沒錯。在吸菸相關的非小細胞肺癌裡，G12C是主要的可標靶突變，約佔8.38%；安進的CodeBreaK 100給出36%的客觀緩解率，Mirati的KRYSTAL-1是43%。三十年「不可成藥」的魔咒，就此打破。

但將視線從肺癌轉到胰臟癌，情況立刻不同。

胰臟癌是RAS依賴度最高的腫瘤，超過90%的病例攜帶KRAS突變。但它的主要突變不是G12C，而是G12D（約35%-42%），其次是G12V（約20%-32%）和G12R（約14%-17%）。G12C在胰臟癌裡只佔1%-2%。

錯位就在這裡：安進和Mirati證明了標靶和療效的關係，卻點在了圓盤邊緣；圓盤中間更大、更甜的果實，G12D、G12V、G12R，始終懸著無人摘取。

懸著是有原因的，而且是化學上的硬障礙。

G12C之所以能被攻克，是有兩個可利用的特徵：突變的甘胺酸變成半胱胺酸，多出一個強親核性的巯基可供共價結合；GDP結合態（OFF）下又存在一個switch II口袋。那G12D呢？天冬胺酸的羧基親核性極弱，傳統共價錨點咬不住；GTP結合態（ON）下switch區域構型重排，口袋基本塌陷。

於是出現那個荒謬的局面：人類證明了RAS可以成藥，卻對RAS最致命的癌種束手無策。胰臟癌至今是「癌王」，所有分期病人加在一起，中位生存期也僅一年多。四十年來，倒在這片領域的藥廠無數，「癌王」從未真正被收割過。

靶效關係已被證實，最甜的果實還在樹上。這正是留給後來者的位置。

最難的是「要怎麼做到」

新藥研發有兩類風險，常被混淆，實則本質不同。

第一類是靶效風險：抑制這個靶點，到底能不能讓腫瘤縮小？

這是真正的生死賭局，失敗意味整個方向被證偽，數十億美元付諸流水。安進和Mirati替全行業回答了這個問題：能。他們承擔了RAS領域最高層級的風險，也獲得了歷史地位。

第二類是實現風險：靶點已確認有效，但要怎麼做出一個分子來抑制它？

在RAS這個標的點上，這兩類風險是錯位的。到2021年，第一類風險已被安進消滅；而第二類的困難，則因G12D與泛RAS而達到高峰。

原因很簡單。

G12C的成功路徑在於「尋找一個突變特異的共價錨點」，但這個錨點在G12D和其他RAS突變裡直接不存在。RAS(ON)的表面光滑如牆：GTP以皮摩爾等級親和力深鑲於結合腔內，細胞內GTP濃度極高，競爭性取代不現實；也不存在G12C那樣可用的共價修飾殘基。常規的「找口袋、塞分子」路徑在這裡行不通。

所以真正的難點不在於「要不要做RAS」，而是「除了G12C那條已走通的路，還有什麼可走」。

Revolution的答案是一個概念上的跳躍：不在RAS本身找口袋，而是拉一個蛋白過來，兩個蛋白共同拼出一個口袋出來。

造口袋的人

這個思路有個名字：三複合體抑制劑（tri-complex inhibitor, TCI），又稱「分子膠」RAS抑制劑，或RAS(ON)抑制劑。

組裝有兩步，每一步都可精確測算。以daraxonrasib為例：藥物先和細胞內大量存在的伴侶蛋白親環素A（CypA）結合，解離常數55.3 nM；結合後重塑CypA的表面，憑空造出一個原本不存在的「新型界面」（neomorphic interface）；這個二元複合體再去識別GTP結合態的RAS，對G12D親和力131 nM、G12V為364 nM、野生型154 nM。

三步後，CypA的體積從空間上完全遮蔽了RAS的效應器結合面。RAF、PI3K、RALGDS再也黏不上去，信號就此熄滅。

結構生物學說明了它的廣譜性：CypA、藥物與RAS構成的複合體，沿Q61-G12-G13軸留下未被佔據的槽，可以容納12、13、61三個致癌熱點上的各種大側鏈；藥物只接觸高度保守的效應器結合葉，KRAS/NRAS/HRAS之間的序列變異殘基又遠離該界面。一個分子，得以覆蓋多種突變和三種亞型。

更困難的部分在zoldonrasib（RMC-9805）：如何用共價方式攻克那顆「咬不住」的天冬胺酸。解法是先用三複合體技巧將CypA引到RAS(ON)上，把氮丙啶錨定精確放到Asp12旁，用新界面「催化」成鍵。修飾率超過95%，二級速率常數89.9 M⁻¹s⁻¹，對野生型KRAS修飾不到1%。

不是天冬胺酸本身反應性變強，而是三複合體給它造了一個專屬的反應腔。

這條路的起點非常寒酸。最早的探針化合物對CypA親和力僅897 nM，對RAS亞微摩爾級，阻斷RAS-BRAF作用的IC50高達4400 nM，活性極弱幾乎可忽略。惟一的價值是證明「原理可行」。

從4400 nM到獲批藥物之間跨越了什麼？結構導向的SAR優化，大環骨架重塑，以及讓超越五規則（bRo5）的分子仍然可口服的工程學。但最關鍵的一步，是讓「無解」變「有解」的那一下。

答案公開之後

「用CypA造口袋」這個方案被公開（2024年兩篇Nature，2025年Science的zoldonrasib論文），晶體結構陸續存檔進PDB，後續的工程化就變成一種較為標準化的操作：設計大環化合物、合成、做TR-FRET測IC50、解析共晶結構、優化藥代、進臨床。

路徑已艱難，但拆得開、包得出去，資金投入可加速進度。

於是百花齊放。

Erasca的ERAS-0015（口服泛RAS分子膠）及ERAS-4001，單輪融資近2.6億美元；加科思的JAB-23E73；貝達藥業的BPI-572270（泛RAS非降解型分子膠）；阿諾醫藥的AN9025；安進的AMG 410；拜耳十三億美元收購Kumquat。同一機制、同一「分子膠+CypA」範式，正被十幾家公司用各自化學語言複誦。

給出答案的人只有一位，抄答案的人可有數十家。Revolution靠一次洞察換來的時間窗口，已經可以看到在縮窄。

它也沒全無防備。三複合體平台專利、RAS(ON)雙藥聯合治療、五個III期臨床的證據網，都是真實且存在的護城河。但專利保護的是化合物，保護不了策略思路。

先發陷阱：6億美元的墓誌銘

最鋒利的一刀來自歷史。

第一代KRAS藥物成績單：sotorasib在2025年全球銷售約3.6億-4.0億美元，adagrasib約2.05億美元。兩款劃時代藥物合計一年僅賣出約6億美元。

業界有一句近乎刻薄的評語：「KRAS佔了25%的人類癌症，卻只得到不到1%的腫瘤藥收入。」

安進是FIC，破除了四十年魔咒，寫進教材，卻沒拿到商業上的收割。率先證明可能性的，往往不是最後收割的人。

今日的Revolution站在同一位置。445億美元市值對面，是2026年約1億-1.5億美元的銷售共識。它拿到的是一張巨額預期支票，不是現金。

挑戰者之路已明。選擇只鎖KRAS不做HRAS和NRAS的泛KRAS抑制劑裡，加科思JAB-23E73成為標準的「me-better」案例：在胰臟癌二線病人中ORR達38.5%，療效與先行者不相上下；3級及以上不良反應僅14%，皮疹14%，口腔炎僅1.2%且無3級以上嚴重反應。相比daraxonrasib的全身性皮疹、口腔炎、腹瀉甚至ILD警告，安全性差異明顯。2025年12月，阿斯特捷利康以1億美元首付及最高19.15億美元里程碑買下中國以外全球權益，刷新國產小分子抗癌藥出海記錄。

已有分析師明言：daraxonrasib的副作用為後進者留出差異化競爭空間。療效接近、安全性更佳，正是醫藥史上顛覆進路的典型。

三道關卡

這張期票能否兌現？取決於三道門檻。

第一關，一線能否複製二線成績。RASolute 302於既治病人中將中位OS從6.7個月提升至13.2個月，HR=0.40，死亡風險降低60%，胰臟癌治療史上絕無僅有。但RASolute 303（一線）僅剛啟動，且人群擴至RAS野生型。標準治療前移，daraxonrasib必須證明能額外帶來收益，而不只是替代無法承受化療者。

第二關，NSCLC及CRC能否兌現。當前估值主要依賴胰臟癌上市結果，NSCLC及CRC臨床與審批仍有變數。

第三關，支付及可及性。每月3.98萬美元，年化約47.8萬美元，約新台幣1,537萬元。商保病人自費可降到0，但胰臟癌多為老年病人，Medicare Part D將負擔大部分費用。付款方態度，直接決定銷售曲線斜率。

另一件事：2026年8月10日，Revolution將四款RAS(ON)抑制劑於中國、東南亞、紐西蘭等約二十億人口市場權益獨家授予百濟神州，以換取出資及承擔一項全球III期。既是借力，也承認一家biotech難以單獨吞下全球RAS市場。

同年1月，默沙東拿著280億-320億美金提收購，被拒。三個月後，RASolute 302出爐，股價從年初的79.65美元升至今天的207.68美元。

若彼時以300億美元賣出，今天的445億與股東無關。這是RAS十年最漂亮的一次賭注，也是一次昂貴的自信。

真正稀缺的是什麼

回到最初的問題：後來者為何能摘得RAS最大果實？

它摘的不是「第一個」，而是「最難」那一個。

安進和Mirati證明了RAS可以被抑制，但他們摘到的是圓盤邊緣最易得那顆。胰臟癌，RAS依賴度最高、預後最差、未被滿足需求最急，G12D、G12V等泛RAS突變需要的是一次「從找口袋到造口袋」的思維飛越才能得手。

藥物研發裡真正稀缺的，不是把路跑完的執行力，而是在沒有路時指引方向的那一個判斷。合成類似分子、做生物驗證、推進臨床，這些都難，但可以細分、外包、靠資本提速。而「用CypA造出原本不存在界面」這一想法，在被想到前毫無價值，被想到後價值445億美元。

只不過，故事遠未結束。

安進用一個分子證明RAS能被抑制，贏得歷史；Revolution用一個平台證明RAS能被馴服，贏得市場預期。但歷史與預期，都不是現金。第一代KRAS品種用五年才做到6億美元年銷售，那塊墓碑依舊伫立在賽道起點，提醒每一個後來者：首創者證明可能，後來者收割市場；但若後來者拿不出比先創者更好的答案，它也只是下個首創者。

泛RAS這顆懸了四十年的果實，終於有人摘到了。它最終是否甜美，端看那條從二線走向一線、從胰臟癌延伸至肺癌與腸癌的路，能否真正修成高速公路。

畢竟，最大成就從來不獎給第一個爬樹的人，而是那個能摘下果實、還能讓眾人都吃得起的人。